Se extiende sobre el extremo noroeste de la provincia de Albacete, el sector oeste de la de Cuenca y gran parte de la de Ciudad Real; está por tanto comprendida entre los Montes de Toledo al Norte y Sierra Morena al Sur. La Cuenca del Guadiana presenta relieves más suaves que la del Tajo. Sus afluentes principales son Záncara, Cigüela y Jabalón

   La forma de la cuenca del Guadiana es alargada al  igual que la del Tajo, también se asemeja a la del Tajo por contar a uno y otro margen con subcuencas disimétricas. El cauce no es muy abundante debido a una  precipitación escasa.

   En el Guadiana se puede distinguir entre el tramo manchego y el del Campo de Calatrava. El primero discurre por un amplio valle con suaves pendientes, en las que el cauce no se ha encajado y en el Campo de Calatrava la pendiente es más elevada, el cauce es fijo y el valle se encaja sobre los materiales del zócalo, siguiendo la dirección estructural dominante.

   El Alto Guadiana nace en la plataforma estructural del Campo de Montiel, es el colector de las abundantes surgencias kársticas de las Lagunas de Ruidera. El régimen natural de los ríos de la Cuenca Alta del Guadiana estaba muy relacionado con los acuíferos, drenándolos en unos tramos y alimentándolos en otros. En los que su cauce quedaba por encima del nivel freático, solían infiltrarse, por el contrario, donde la superficie freática cortaba la topográfica y tenían lugar manantiales, como los Ojos del Guadiana, o zonas encharcadas como las Tablas de Daimiel.

   Por las Tablas de Daimiel se introduce el Guadiana en el Campo de Calatrava, rodeando a Ciudad Real a unos 12 km de distancia.